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Moira Cole家人被残忍地杀害后努力地想要重建破碎的生活，但一切并不会那么容易，因为杀害她家人的正是与她拥有同样血脉的表弟。
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“竖锯”约翰•克莱默（Tobin Bell 饰）肉体虽死，但精神长存。这一次，某医疗保险公司的老总威廉•伊斯顿（Peter Outerbridge 饰）成为他狩猎和考验的目标。威廉贪婪狡诈，他发明了一套医保的计算公式，同时凭借爪牙的协助，成功向无数病入膏肓的人们拒保，从中赚取黑心钱财。然而他没有想到，自己有朝一日也要将生命的决定权交与别人手中。他必须按照“竖锯”的游戏规则，小心翼翼寻找逃生之路。另一方面，约翰门徒之一马克•霍夫曼（Costas Mandylor 饰）成功害死警官斯特朗，并试图将警方的注意力引到斯特朗身上来。然而种种迹象早已令同侪对马克的身份产生怀疑，他的身份即将被揭穿，而他违背约翰精神的暴力之路也慢慢走向尽头……
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凶残成性的“竖锯”（托宾•贝尔 饰）带着更新更诡异的杀人游戏回来了。又一位带着“竖锯”标签式的死亡特征的受害人被警方发现，这令探员艾里克•马休斯(当尼•沃伯格 饰)重新回到之前的惊悚噩梦之中。但出人意料的是杀人者留下了十分明显的线索，警方的调查取证工作十分顺利。其实，所有这一切都在“竖锯”(托宾•贝尔 饰)的掌控之中，留下线索并令自己被捕正是他进行下一个邪恶游戏中的重要前提：即将有8位相互陌生的人被迫加入游戏，而更疯狂的是，除此之外的另一位游戏者已经被锁定为马休斯。在“竖锯”的策划下，又一场充满惊险的生死游戏就要开始了……
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经诊断，约翰·克莱默（托宾·贝尔 Tobin Bell 饰）的癌症已病入膏肓，去日无多。就在他心情极度低落之际，曾经癌症互助会的伙伴向他透露了一个消息，有一位名叫塞西莉娅·佩德森（西诺薇·玛考迪·伦德 Synnøve Macody Lund 饰）的研究了一种新型疗法，并且治愈率极高，很多买入鬼门关的患者因此从获新生。渴望延续生命的约翰主动联系到塞西莉娅，得知对方为了躲避大型制药公司的追杀已经逃到墨西哥境内。在对方悉心指引下，约翰辗转来到了邻国，接受了这项神奇的手术。可是术后他很快发现，所谓的新型疗法居然是一场骗局，所有在他身边出现过的人都是诈骗团伙的一员。愤怒不已的约翰找到阿曼达和警探，展开了针对塞西莉娅一伙的血腥惩罚……